はじめによ んでね！

★「生物学的な恐怖反応は非常に複雑であ り、扁桃体から前頭葉まで、さまざまな脳領域に影響を与える神経伝達物質とホルモンが関係している。……われわれの体は、恐ろしいものに対して、闘うか逃 げるための準備をするよう進化してきた。具体的には、瞳孔を広げてものがよく見えるようにしたり、気管支を広げて酸素を多く取り込めるようにしたり、血液 やブドウ糖を重要な器官や骨格筋に送り込んだりする。」

☆「アドレナリン、ドーパミン、コルチ ゾールは、人間が脅威を感じたときに放出する3つの重要な物質……。危険を察知すると、アドレナリンの放出によってわれわれの「闘争・逃走反応」が引き起 こされる。これによって心拍数、血圧、呼吸数などが高まる。……ストレスホルモンであるコルチゾールは、体のさまざまな機能を調節するために常時放出され ている。しかし、何らかの状況や経験を乗り越えようと緊張したときには、その量が一気に増える。……コルチゾールは、まずアドレナリンなどの「闘争・逃 走」ホルモンが一気に放出された後も警戒が維持されるのを助ける。また、緊急事態の最中に、肝臓からエネルギーとなるブドウ糖（グルコース）が放出される のを促す。（コルチゾールのレベルが慢性的に高い状態は身体によいわけではない）。……アドレナリンとコルチゾールは、どちらもストレスと関係がある。ス トレスは、胸痛、頭痛や震え、疲労、筋肉の緊張といった身体的な症状のほか、いらつき、パニック発作、悲しみといった感情的な症状（を起こす）。ドーパミ ンは、より全般的に良い気分をもたらす神経伝達物質だ。これは喜びや、報酬の期待や経験などに関連しており（これが、恐怖の後の高揚感と関係しているかも しれない）」

「恐怖の対象が目の前から消えて初めて ドーパミンが放出されるわけではない。報酬への期待感があれば放出される……。薬物依存症の患者は、目当ての薬がまだ手元になくとも、それを追い求めてい る最中に、ドーパミンによって高揚感を経験する（のではないかと考えられている）」https://x.gd/0HYyT.

☆アドレナリンとは？

「アドレナリンとは、腎臓の上にある副腎 というところの中の髄質から分泌されるホルモンです。主な作用は、心拍数や血圧上昇などがあります。 自律神経の交感神経が興奮することによって分泌が高まります。その結果、主な作用として、心拍数や血圧上昇が上昇し、体のパフォーマンスが高まります。 また、覚醒作用があり、集中力や注意力も高まります。アドレナリンが分泌されることにより、目の前の恐怖や不安に対して、体と脳が戦闘モードに切り替わ り、立ち向かうことができるのです。」https://kentei.healthcare/column/2207/

☆ノルアドレナリン

「ノルアドレナリンは、脳内の神経伝達物 質、自律神経の神経伝達物質、副腎髄質から分泌されるホルモンとしての3つの役割があります。 ノルアドレナリンの分泌を促すものは、痛み、かゆみ、寒暖差、人間関係などのストレスがあります。アドレナリンと同じく、目の前の恐怖や不安に対して、体 と脳が戦闘モードに切り替わり、立ち向かうことができるのです。そのため、集中力を高めたり、積極性な行動を起こすことにも役立ちます。 ノルアドレナリンが不足すると、やる気や集中力が低下してしまいます。また、逆にノルアドレナリンが過剰に分泌されると「パニック障害」を引き起こす原因 になるといわれています。」https://kentei.healthcare/column/2207/

★アドレナリンとノルアドレナリンの違い

「ノルアドレナリンとアドレナリンの最も 大きな違いは、脳への精神的な作用の有無です。ノルアドレナリンは、脳内で神経伝達物質として分泌されるため、恐怖や怒り、不安などの精神的な作用にかか わっています。一方、アドレナリンは脳内ではほとんど分泌されず、また、副腎髄質で分泌されたアドレナリンは血液脳関門を通過することができないため、精 神的な作用には関与していません。 ノルアドレナリンは神経伝達物質、アドレナリンはホルモンとして紹介されていることがありますが、これは分泌量や作用として主に働く場所を指しているため です。」https://kentei.healthcare/column/2207/

☆ドーパミンとは

「ドーパミン（英: dopamine）は、中枢神経系に存在する神経伝達物質で、アドレナリン、ノルアドレナリンの前駆体でもある。運動調節、ホルモン調節、快の感情、意 欲、学習などに関わる。セロトニン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ヒスタミン、ドーパミンを総称してモノアミン神経伝達物質と呼ぶ。またドーパミン は、ノルアドレナリン、アドレナリンと共にカテコール基をもつためカテコールアミンとも総称される。統合失調症の陽性症状（幻覚・妄想など）は基底核や中 脳辺縁系ニューロンのドーパミン過剰によって生じるという仮説がある。この仮説に基づき薬物療法で一定の成果を収めてきているが、一方で陰性症状には効果 が無く、根本的病因としては仮説の域を出ていない。覚醒剤はドーパミン作動性に作用するため、中毒症状は統合失調症に類似する。強迫性障害、トゥレット障 害、注意欠陥多動性障害 (ADHD) においてもドーパミン機能の異常が示唆されている。中脳皮質系ドーパミン神経は、とくに前頭葉に分布するものが報酬系などに関与し、意欲、動機、学習など に重要な役割を担っていると言われている。新しい知識が長期記憶として貯蔵される際、ドーパミンなどの脳内化学物質が必要になる[5]。陰性症状の強い統 合失調症患者や、一部のうつ病では前頭葉を中心としてドーパミンD1の機能が低下しているという仮説がある。」https://x.gd/LGcv1.

Wanting and liking（←Reward system） Main article: Incentive salience Tuning of appetitive and defensive reactions in the nucleus accumbens shell (above). AMPA blockade requires D1 function in order to produce motivated behaviors, regardless of valence, and D2 function to produce defensive behaviors. GABA agonism, on the other hand, does not requires dopamine receptor function (below). The expansion of the anatomical regions that produce defensive behaviors under stress, and appetitive behaviors in the home environment produced by AMPA antagonism. This flexibility is less evident with GABA agonism.[25] Incentive salience is the "wanting" or "desire" attribute, which includes a motivational component, that is assigned to a rewarding stimulus by the nucleus accumbens shell (NAcc shell).[2][41][42] The degree of dopamine neurotransmission into the NAcc shell from the mesolimbic pathway is highly correlated with the magnitude of incentive salience for rewarding stimuli.[41] Activation of the dorsorostral region of the nucleus accumbens correlates with increases in wanting without concurrent increases in liking.[43] However, dopaminergic neurotransmission into the nucleus accumbens shell is responsible not only for appetitive motivational salience (i.e., incentive salience) towards rewarding stimuli, but also for aversive motivational salience, which directs behavior away from undesirable stimuli.[10][44][45] In the dorsal striatum, activation of D1 expressing MSNs produces appetitive incentive salience, while activation of D2 expressing MSNs produces aversion. In the NAcc, such a dichotomy is not as clear cut, and activation of both D1 and D2 MSNs is sufficient to enhance motivation,[46][47] likely via disinhibiting the VTA through inhibiting the ventral pallidum.[48][49]	欲求と好み メイン記事：インセンティブの顕著性 腹側被蓋核殻における食欲反応と防御反応の調整（上）。AMPA 遮断は、価数に関係なく動機付け行動を引き起こすために D1 機能が必要であり、防御行動を引き起こすためには D2 機能が必要だ。一方、GABAアゴニストはドーパミン受容体機能が必要ない（下図）。ストレス下で防御的行動を産生する解剖学的領域の拡大、および AMPAアンタゴニストによって家庭環境で産生される食欲性行動。この柔軟性はGABAアゴニストでは明確ではない。［25］ インセンティブ・サリエンシー(顕著性)は、報酬刺激に腹側被蓋核殻（NAcc殻）によって付与される「欲求」または「欲望」の属性であり、動機付けの要 素を含む。［2］［41］［42］ 腹側被蓋核殻への中脳辺縁系経路からのドーパミン神経伝達の程度は、報酬刺激に対するインセンティブ・サリエンシーの大きさと強く相関している。［41］ 腹側被蓋核の背側前部領域の活性化は、好ましさの増加を伴わずに欲求の増加と相関している。［43］ しかし、腹側被蓋核殻へのドーパミン神経伝達は、報酬刺激に対する食欲性動機付け的意義（すなわちインセンティブ・サリエンシー）だけでなく、不快な刺激 から行動を遠ざける嫌悪性動機付け的意義にも責任を負っている。［10］［44］［45］ 背側線条体では、D1発現MSNの活性化は食欲性インセンティブ・サリエンシーを引き起こし、D2発現MSNの活性化は嫌悪を引き起こす。NAccでは、 このような二分法は明確ではなく、D1とD2の両方のMSNの活性化が動機付けを強化するのに十分であり［46］［47］、おそらく腹側淡蒼球を抑制する ことでVTAの抑制を解除するメカニズムを介していると考えられている［48］［49］。
Robinson and Berridge's 1993 incentive-sensitization theory proposed that reward contains separable psychological components: wanting (incentive) and liking (pleasure). To explain increasing contact with a certain stimulus such as chocolate, there are two independent factors at work – our desire to have the chocolate (wanting) and the pleasure effect of the chocolate (liking). According to Robinson and Berridge, wanting and liking are two aspects of the same process, so rewards are usually wanted and liked to the same degree. However, wanting and liking also change independently under certain circumstances. For example, rats that do not eat after receiving dopamine (experiencing a loss of desire for food) act as though they still like food. In another example, activated self-stimulation electrodes in the lateral hypothalamus of rats increase appetite, but also cause more adverse reactions to tastes such as sugar and salt; apparently, the stimulation increases wanting but not liking. Such results demonstrate that the reward system of rats includes independent processes of wanting and liking. The wanting component is thought to be controlled by dopaminergic pathways, whereas the liking component is thought to be controlled by opiate-GABA-endocannabinoids systems.[5]	ロビンソンとベリッジの1993年のインセンティブ感作理論は、報酬に は分離可能な心理的要素、すなわち「欲求（インセンティブ）」と「好感（快楽）」が含まれていると提唱した。チョコレートのような特定の刺激との接触が増 加する理由を説明するには、2つの独立した要因が働いている——チョコレートを手に入れたいという欲求（欲求）と、チョコレートの快楽効果（好感）だ。ロ ビンソンとバーリッジによると、欲求と快楽は同じプロセスの2つの側面であるため、報酬は通常、同じ程度に欲求され、快楽される。しかし、欲求と快楽は、 特定の状況下では独立して変化する。例えば、ドーパミンを投与された後、食べないラット（食への欲求が失われた状態）は、依然として食を好むように行動す る。別の例では、ラットの側頭下垂体における自己刺激電極を活性化すると、食欲が増加するが、糖や塩の味に対する不快反応も増加する。明らかに、刺激は欲 求を増大させるが、快楽は増大させない。このような結果は、ラットの報酬システムに、欲求と快楽の独立したプロセスが存在することを示している。欲求の成 分はドーパミン系経路によって制御されていると考えられており、好むの成分はオピオイド-GABA-エンドカンナビノイド系によって制御されていると考え られている。［5］
Anti-reward system Koobs & Le Moal proposed that there exists a separate circuit responsible for the attenuation of reward-pursuing behavior, which they termed the anti-reward circuit. This component acts as brakes on the reward circuit, thus preventing the over pursuit of food, sex, etc. This circuit involves multiple parts of the amygdala (the bed nucleus of the stria terminalis, the central nucleus), the Nucleus Accumbens, and signal molecules including norepinephrine, corticotropin-releasing factor, and dynorphin.[50] This circuit is also hypothesized to mediate the unpleasant components of stress, and is thus thought to be involved in addiction and withdrawal. While the reward circuit mediates the initial positive reinforcement involved in the development of addiction, it is the anti-reward circuit that later dominates via negative reinforcement that motivates the pursuit of the rewarding stimuli.[51]	抗報酬システム Koobs & Le Moal は、報酬追求行動の減衰を担当する独立した回路が存在すると提案し、これを抗報酬回路と名付けた。この成分は報酬回路のブレーキとして機能し、食物や性行 為などの過剰な追求を防止する。この回路は、扁桃体（終板核の床核、中央核）、腹側被蓋野、ノルアドレナリン、コルチコトロピン放出因子、ダイナ orphinなどのシグナル分子を含む複数の部位を包含している。［50］ この回路はストレスの不快な成分を仲介すると仮定されており、したがって依存症や離脱症状に関与していると考えられている。報酬回路は依存症の発達におけ る初期の正の強化を仲介するが、後に負の強化を通じて報酬刺激の追求を動機付けるのは、報酬回路ではなく抗報酬回路で。ある［51］
Learning Further information: Associative learning Rewarding stimuli can drive learning in both the form of classical conditioning (Pavlovian conditioning) and operant conditioning (instrumental conditioning). In classical conditioning, a reward can act as an unconditioned stimulus that, when associated with the conditioned stimulus, causes the conditioned stimulus to elicit both musculoskeletal (in the form of simple approach and avoidance behaviors) and vegetative responses. In operant conditioning, a reward may act as a reinforcer in that it increases or supports actions that lead to itself.[1] Learned behaviors may or may not be sensitive to the value of the outcomes they lead to; behaviors that are sensitive to the contingency of an outcome on the performance of an action as well as the outcome value are goal-directed, while elicited actions that are insensitive to contingency or value are called habits.[52] This distinction is thought to reflect two forms of learning, model free and model based. Model free learning involves the simple caching and updating of values. In contrast, model based learning involves the storage and construction of an internal model of events that allows inference and flexible prediction. Although pavlovian conditioning is generally assumed to be model-free, the incentive salience assigned to a conditioned stimulus is flexible with regard to changes in internal motivational states.[53] Distinct neural systems are responsible for learning associations between stimuli and outcomes, actions and outcomes, and stimuli and responses. Although classical conditioning is not limited to the reward system, the enhancement of instrumental performance by stimuli (i.e., Pavlovian-instrumental transfer) requires the nucleus accumbens. Habitual and goal directed instrumental learning are dependent upon the lateral striatum and the medial striatum, respectively.[52] During instrumental learning, opposing changes in the ratio of AMPA to NMDA receptors and phosphorylated ERK occurs in the D1-type and D2-type MSNs that constitute the direct and indirect pathways, respectively.[54][55] These changes in synaptic plasticity and the accompanying learning is dependent upon activation of striatal D1 and NMDA receptors. The intracellular cascade activated by D1 receptors involves the recruitment of protein kinase A, and through resulting phosphorylation of DARPP-32, the inhibition of phosphatases that deactivate ERK. NMDA receptors activate ERK through a different but interrelated Ras-Raf-MEK-ERK pathway. Alone NMDA mediated activation of ERK is self-limited, as NMDA activation also inhibits PKA mediated inhibition of ERK deactivating phosphatases. However, when D1 and NMDA cascades are co-activated, they work synergistically, and the resultant activation of ERK regulates synaptic plasticity in the form of spine restructuring, transport of AMPA receptors, regulation of CREB, and increasing cellular excitability via inhibiting Kv4.2.[56][57][58]	学習 詳細情報：連想学習 報酬刺激は、古典的条件付け（パブロフの条件付け）とオペラント条件付け（道具的条件付け）の両方の形で学習を促進する。古典的条件付けでは、報酬は無条 件刺激として機能し、条件刺激と関連付けられると、条件刺激が筋骨格系（単純な接近行動や回避行動の形で）および自律神経系の反応を引き起こす。オペラン ト条件付けでは、報酬は、それ自体につながる行動を増やし、または支持するという点で、強化因子として機能する。［1］ 学習された行動は、それがもたらす結果の価値に敏感である場合もあれば、そうでない場合もある。行動の結果の価値だけでなく、行動の実行に対する結果の偶 発性にも敏感な行動は目標指向であり、偶発性や価値に敏感ではない誘発された行動は習慣と呼ばれる。［52］ この区別は、モデルフリー学習とモデルベース学習の2つの学習形態を反映していると考えられている。モデルフリー学習は、価値の単純な記憶と更新を含む。 一方、モデルベース学習は、出来事の内部モデルを記憶し構築し、推論と柔軟な予測を可能にする。パブロフ的条件付けは一般的にモデルフリーと仮定されてい るが、条件刺激に付与されるインセンティブの重要性は、内部の動機状態の変化に対して柔軟である。［53］ 刺激と結果、行動と結果、刺激と反応の関連性を学習するのは、それぞれ異なる神経系だ。古典的条件付けは報酬系に限定されないが、刺激による道具的パ フォーマンスの強化（すなわち、パブロフ的道具的転移）には、側坐核が必要だ。習慣的および目標指向の道具的学習は、それぞれ外側線条体および内側線条体 に依存している［52］。 道具的学習中、直接経路を構成するD1型MSNと間接経路を構成するD2型MSNにおいて、AMPA受容体とNMDA受容体の比率およびリン酸化ERKの 比率に相反する変化が生じる。［54］［55］ これらのシナプス可塑性の変化と伴う学習は、線条体のD1受容体とNMDA受容体の活性化に依存している。D1 受容体によって活性化される細胞内カスケードは、プロテインキナーゼ A の動員に関与し、その結果生じる DARPP-32 のリン酸化を通じて、ERK を不活性化させるホスファターゼの阻害をもたらす。NMDA 受容体は、異なるが相互に関連した Ras-Raf-MEK-ERK 経路を通じて ERK を活性化する。NMDA による ERK の活性化は、NMDA の活性化も PKA による ERK を不活性化するホスファターゼの阻害を阻害するため、単独では自己制限的である。しかし、D1とNMDAのシグナル伝達経路が同時に活性化されると、両者 は相乗的に作用し、その結果、ERKの活性化がシナプス可塑性（スパインの再編成、AMPA受容体の輸送、CREBの調節、およびKv4.2の抑制を介し た細胞の興奮性の増加）を調節する。［56］［57］［58］
Disorders Addiction Main article: Addiction ΔFosB (DeltaFosB) – a gene transcription factor – overexpression in the D1-type medium spiny neurons of the nucleus accumbens is the crucial common factor among virtually all forms of addiction (i.e., behavioral addictions and drug addictions) that induces addiction-related behavior and neural plasticity.[59][60][61][62] In particular, ΔFosB promotes self-administration, reward sensitization, and reward cross-sensitization effects among specific addictive drugs and behaviors.[59][60][61][63][64] Certain epigenetic modifications of histone protein tails (i.e., histone modifications) in specific regions of the brain are also known to play a crucial role in the molecular basis of addictions.[62][65][66][67] Addictive drugs and behaviors are rewarding and reinforcing (i.e., are addictive) due to their effects on the dopamine reward pathway.[14][68] The lateral hypothalamus and medial forebrain bundle has been the most-frequently-studied brain-stimulation reward site, particularly in studies of the effects of drugs on brain stimulation reward.[69] The neurotransmitter system that has been most-clearly identified with the habit-forming actions of drugs-of-abuse is the mesolimbic dopamine system, with its efferent targets in the nucleus accumbens and its local GABAergic afferents. The reward-relevant actions of amphetamine and cocaine are in the dopaminergic synapses of the nucleus accumbens and perhaps the medial prefrontal cortex. Rats also learn to lever-press for cocaine injections into the medial prefrontal cortex, which works by increasing dopamine turnover in the nucleus accumbens.[70][71] Nicotine infused directly into the nucleus accumbens also enhances local dopamine release, presumably by a presynaptic action on the dopaminergic terminals of this region. Nicotinic receptors localize to dopaminergic cell bodies and local nicotine injections increase dopaminergic cell firing that is critical for nicotinic reward.[72][73] Some additional habit-forming drugs are also likely to decrease the output of medium spiny neurons as a consequence, despite activating dopaminergic projections. For opiates, the lowest-threshold site for reward effects involves actions on GABAergic neurons in the ventral tegmental area, a secondary site of opiate-rewarding actions on medium spiny output neurons of the nucleus accumbens. Thus the following form the core of currently characterised drug-reward circuitry; GABAergic afferents to the mesolimbic dopamine neurons (primary substrate of opiate reward), the mesolimbic dopamine neurons themselves (primary substrate of psychomotor stimulant reward), and GABAergic efferents to the mesolimbic dopamine neurons (a secondary site of opiate reward).[69]	障害 依存症 主な記事：依存症 ΔFosB（DeltaFosB） – 遺伝子転写因子 – は、腹側被蓋核のD1型中型有棘神経細胞における過剰発現が、ほぼすべての依存症（行動依存症と薬物依存症を含む）に共通する重要な要因であり、依存症関 連行動と神経可塑性を誘発する。［59］［60］［61］［62］ 特に、ΔFosB は、特定の依存性薬物および行動間の自己投与、報酬感作、および報酬交差感作効果を促進する。［59］［60］［61］［63］［64］ 脳内の特定の領域におけるヒストンタンパク質尾部の特定のエピジェネティックな修飾（すなわち、ヒストン修飾）も、依存症の分子基盤において重要な役割を 果たしていることが知られている。［62］［65］［66］［67］ 依存性薬物および依存性行動は、ドーパミン報酬経路に作用することで報酬と強化（すなわち依存性）をもたらす。［14］［68］ 側視床下部および前脳束は、特に薬物による脳刺激報酬の影響に関する研究において、最も頻繁に研究されている脳刺激報酬部位である。［69］ 薬物乱用の習慣形成行動と最も明確に関連付けられている神経伝達物質系は、腹側被蓋核を遠心性目標とする中脳辺縁ドーパミン系であり、その局所的な GABA神経線維が関与しています。アンフェタミンとコカインの報酬関連作用は、腹側被蓋核のドーパミン神経シナプスおよびおそらく内側前頭前野において 発生する。ラットは、内側前頭前皮質へのコカイン注射のためにレバーを押すことを学習し、これは腹側被蓋核におけるドーパミンの代謝を増加させることで機 能する。［70］［71］ 腹側被蓋核に直接ニコチンを投与すると、この領域のドーパミン神経終末に対する前シナプス作用により、局所的なドーパミン放出が促進される。ニコチン受容 体はドーパミン神経細胞体に局在し、局所的なニコチン投与はニコチン報酬に不可欠なドーパミン神経細胞の放電を増加させる。［72］［73］ いくつかの追加の習慣形成薬は、ドーパミン投射を活性化しつつも、その結果として中型有棘神経細胞の出力 を減少させる可能性もある。オピオイドの場合、報酬効果の最も閾値の低い部位は、腹側被蓋野のGABA神経細胞への作用であり、これは腹側被蓋野の中型有 棘細胞の出力神経細胞に対するオピオイド報酬作用の二次的部位である。したがって、現在特徴付けられている薬物報酬回路の核心を成すのは、中脳辺縁系ドー パミン神経細胞へのGABA作動性入力（オピオイド報酬の主要な基質）、中脳辺縁系ドーパミン神経細胞自体（心理運動刺激薬報酬の主要な基質）、および中 脳辺縁系ドーパミン神経細胞へのGABA作動性出力（オピオイド報酬の二次的な部位）である。［69］
Motivation Main article: Motivational salience Dysfunctional motivational salience appears in a number of psychiatric symptoms and disorders. Anhedonia, traditionally defined as a reduced capacity to feel pleasure, has been re-examined as reflecting blunted incentive salience, as most anhedonic populations exhibit intact "liking".[74][75] On the other end of the spectrum, heightened incentive salience that is narrowed for specific stimuli is characteristic of behavioral and drug addictions. In the case of fear or paranoia, dysfunction may lie in elevated aversive salience.[76] In modern literature, anhedonia is associated with the proposed two forms of pleasure, "anticipatory" and "consummatory". Neuroimaging studies across diagnoses associated with anhedonia have reported reduced activity in the OFC and ventral striatum.[77] One meta analysis reported anhedonia was associated with reduced neural response to reward anticipation in the caudate nucleus, putamen, nucleus accumbens and medial prefrontal cortex (mPFC).[78]	動機 主な記事：動機付けの顕著性 機能不全な動機付けの顕著性は、数多くの精神症状や障害に現れる。伝統的に「快楽を感じる能力の低下」と定義されてきた無快感症は、ほとんどの無快感症患 者が「好む」能力は保たれていることから、動機付けの顕著性の鈍化を反映していると考え直されている。［74］［75］ スペクトルの反対側では、特定の刺激に限定された動機付けの顕著性の高まりは、行動依存症や薬物依存症の特微である。恐怖やパラノイアの場合、機能不全は 嫌悪的顕著性の高まりに起因する可能性があります。［76］ 現代の文献では、無快感症は「予期的」と「消費的」の2つの快楽の形態と関連付けられている。 無快感症に関連する診断群を対象とした神経画像研究では、OFCと腹側線条体における活動低下が報告されている。［77］ 1つのメタ分析では、無快感症は、尾状核、被殻、腹側線条体、および内側前頭前野（mPFC）における報酬予期に対する神経反応の低下が関連していること が報告されている。［78］
Mood disorders Certain types of depression are associated with reduced motivation, as assessed by willingness to expend effort for reward. These abnormalities have been tentatively linked to reduced activity in areas of the striatum, and while dopaminergic abnormalities are hypothesized to play a role, most studies probing dopamine function in depression have reported inconsistent results.[79][80] Although postmortem and neuroimaging studies have found abnormalities in numerous regions of the reward system, few findings are consistently replicated. Some studies have reported reduced NAcc, hippocampus, medial prefrontal cortex (mPFC), and orbitofrontal cortex (OFC) activity, as well as elevated basolateral amygdala and subgenual cingulate cortex (sgACC) activity during tasks related to reward or positive stimuli. These neuroimaging abnormalities are complemented by little post mortem research, but what little research has been done suggests reduced excitatory synapses in the mPFC.[81] Reduced activity in the mPFC during reward related tasks appears to be localized to more dorsal regions(i.e. the pregenual cingulate cortex), while the more ventral sgACC is hyperactive in depression.[82] Attempts to investigate underlying neural circuitry in animal models has also yielded conflicting results. Two paradigms are commonly used to simulate depression, chronic social defeat (CSDS), and chronic mild stress (CMS), although many exist. CSDS produces reduced preference for sucrose, reduced social interactions, and increased immobility in the forced swim test. CMS similarly reduces sucrose preference, and behavioral despair as assessed by tail suspension and forced swim tests. Animals susceptible to CSDS exhibit increased phasic VTA firing, and inhibition of VTA-NAcc projections attenuates behavioral deficits induced by CSDS.[83] However, inhibition of VTA-mPFC projections exacerbates social withdrawal. On the other hand, CMS associated reductions in sucrose preference and immobility were attenuated and exacerbated by VTA excitation and inhibition, respectively.[84][85] Although these differences may be attributable to different stimulation protocols or poor translational paradigms, variable results may also lie in the heterogenous functionality of reward related regions.[86] Optogenetic stimulation of the mPFC as a whole produces antidepressant effects. This effect appears localized to the rodent homologue of the pgACC (the prelimbic cortex), as stimulation of the rodent homologue of the sgACC (the infralimbic cortex) produces no behavioral effects. Furthermore, deep brain stimulation in the infralimbic cortex, which is thought to have an inhibitory effect, also produces an antidepressant effect. This finding is congruent with the observation that pharmacological inhibition of the infralimbic cortex attenuates depressive behaviors.[86]	気分障害 特定の種類のうつ病は、報酬を得るための努力を払う意欲の低下と関連しています。これらの異常は、線条体領域の活動低下と仮に関連付けられていますが、 ドーパミン系の異常が役割を果たす可能性が提唱されているものの、うつ病におけるドーパミン機能を探索した大多数の研究では一貫した結果が得られていませ ん。［79］［80］ 死後解剖や神経画像研究では報酬系における複数の領域に異常が報告されていますが、一貫して再現される所見は少ないです。一部の研究では、報酬やポジティ ブな刺激に関連するタスク中に、NAcc、海馬、内側前頭前野（mPFC）、および眼窩前頭皮質（OFC）の活動低下、ならびに基底外側扁桃体と下帯状回 皮質（sgACC）の活動上昇が報告されています。これらの神経画像異常は、死後研究がほとんど行われていないため補足情報が少ないが、既存の研究では mPFCにおける興奮性シナプスの減少が示唆されている。［81］ 報酬関連タスク中のmPFCの活動低下は、より背側の領域（例えば前帯状皮質）に局在しているのに対し、より腹側のsgACCはうつ病において過活動を示 す。［82］ 動物モデルにおける基盤となる神経回路の調査も試みられていますが、矛盾する結果が得られています。うつ病を模擬するパラダイムとして、慢性社会的敗北 （CSDS）と慢性軽度ストレス（CMS）の2つが一般的に使用されていますが、他にも多くのパラダイムが存在します。CSDSは、スクロースの嗜好低 下、社会的相互作用の減少、強制泳ぎ試験での不動時間の増加を引き起こします。CMSも同様にスクロースの嗜好を低下させ、尾懸垂試験と強制泳ぎ試験で評 価される行動的絶望を増加させます。CSDSに感受性のある動物では、VTAの相間発火が増加し、VTA-NAcc投射の抑制はCSDS誘発の行動障害を 軽減します。［83］ しかし、VTA-mPFC投射の抑制は社会的引きこもりを悪化させます。一方、CMS に関連するショ糖嗜好の低下および不動は、VTA の興奮および抑制によってそれぞれ弱まり、悪化しました。［84］［85］ これらの違いは、異なる刺激プロトコルや不十分な翻訳パラダイムに起因する可能性がありますが、結果のばらつきは、報酬関連領域の機能の異質性にも起因し ている可能性があります。［86］ mPFC全体に対する光遺伝学的刺激は抗うつ効果を示す。この効果は、げっ歯類のpgACC（前帯状皮質）の同等部位に局在していると考えられ、げっ歯類 のsgACC（下帯状皮質）の同等部位を刺激しても行動効果は認められない。さらに、抑制効果があるとされる下前頭前皮質への深部脳刺激も抗うつ効果を示 す。この結果は、下前頭前皮質の薬理学的抑制が抑うつ行動を軽減するという観察結果と一致している。［86］
Schizophrenia Schizophrenia is associated with deficits in motivation, commonly grouped under other negative symptoms such as reduced spontaneous speech. The experience of "liking" is frequently reported to be intact,[87] both behaviorally and neurally, although results may be specific to certain stimuli, such as monetary rewards.[88] Furthermore, implicit learning and simple reward-related tasks are also intact in schizophrenia.[89] Rather, deficits in the reward system are apparent during reward-related tasks that are cognitively complex. These deficits are associated with both abnormal striatal and OFC activity, as well as abnormalities in regions associated with cognitive functions such as the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).[90]	統合失調症 統合失調症は、自発的な発話減少などの他の陰性症状に分類される動機付けの欠如と関連している。「好き」という経験は、行動面でも神経面でも正常に保たれ ていると報告されている［87］。ただし、結果は特定の刺激（例えば金銭的報酬）に依存する可能性がある［88］。さらに、統合失調症では暗黙的学習や単 純な報酬関連タスクも正常に機能している［89］。むしろ、報酬関連タスクが認知的に複雑な場合、報酬系における障害が顕著になる。これらの障害は、線条 体と前頭前野（OFC）の異常な活動、および認知機能に関連する領域（例えば、背外側前頭前野（DLPFC））の異常と関連している［90］。
Attention deficit hyperactivity disorder In those with ADHD, core aspects of the reward system are underactive, making it challenging to derive reward from regular activities. Those with the disorder experience a boost of motivation after a high-stimulation behaviour triggers a release of dopamine. In the aftermath of that boost and reward, the return to baseline levels results in an immediate drop in motivation.[91] People with more ADHD-related behaviors show weaker brain responses to reward anticipation (not reward delivery), especially in the nucleus accumbens. While there is the initial boost of motivation and release of dopamine, as stated above, there is a higher risk of a noticeable drop in motivation. Impairments of dopaminergic and noradrenergic function are said to be key factors in ADHD.[92] These impairments can lead to executive dysfunction such as dysregulation of reward processing and motivational dysfunction, including anhedonia.[93]	注意欠陥多動性障害 注意欠陥多動性障害では、報酬系の核となる部分が不活発であるため、通常の活動から報酬を得ることが困難である。この障害のある人は、刺激の強い行動が ドーパミンの放出を誘発した後、意欲が高まるのを経験する。そのブーストと報酬の余波で、ベースラインレベルに戻ると、すぐに意欲が低下する[91]。 ADHDに関連した行動が多い人民は、特に側坐核において、（報酬の伝達ではなく）報酬の予期に対する脳の反応が弱いことを示す。上記のように、最初は意欲が高まりドーパミンが放出されるが、意欲が顕著に低下するリスクが高い。 ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性の機能障害は、ADHDの重要な因子であると言われている[92]。これらの機能障害は、報酬処理の調節障害などの遂行機能障害や、無気力などの動機づけ機能障害につながる可能性がある[93]。
History Skinner box The first clue to the presence of a reward system in the brain came with an accidental discovery by James Olds and Peter Milner in 1954. They discovered that rats would perform behaviors such as pressing a bar, to administer a brief burst of electrical stimulation to specific sites in their brains. This phenomenon is called intracranial self-stimulation or brain stimulation reward. Typically, rats will press a lever hundreds or thousands of times per hour to obtain this brain stimulation, stopping only when they are exhausted. While trying to teach rats how to solve problems and run mazes, stimulation of certain regions of the brain where the stimulation was found seemed to give pleasure to the animals. They tried the same thing with humans and the results were similar. The explanation to why animals engage in a behavior that has no value to the survival of either themselves or their species is that the brain stimulation is activating the system underlying reward.[94] In a fundamental discovery made in 1954, researchers James Olds and Peter Milner found that low-voltage electrical stimulation of certain regions of the brain of the rat acted as a reward in teaching the animals to run mazes and solve problems.[95][failed verification][96] It seemed that stimulation of those parts of the brain gave the animals pleasure,[95] and in later work humans reported pleasurable sensations from such stimulation.[citation needed] When rats were tested in Skinner boxes where they could stimulate the reward system by pressing a lever, the rats pressed for hours.[96] Research in the next two decades established that dopamine is one of the main chemicals aiding neural signaling in these regions, and dopamine was suggested to be the brain's "pleasure chemical".[97] Ivan Pavlov was a psychologist who used the reward system to study classical conditioning. Pavlov used the reward system by rewarding dogs with food after they had heard a bell or another stimulus. Pavlov was rewarding the dogs so that the dogs associated food, the reward, with the bell, the stimulus.[98] Edward L. Thorndike used the reward system to study operant conditioning. He began by putting cats in a puzzle box and placing food outside of the box so that the cat wanted to escape. The cats worked to get out of the puzzle box to get to the food. Although the cats ate the food after they escaped the box, Thorndike learned that the cats attempted to escape the box without the reward of food. Thorndike used the rewards of food and freedom to stimulate the reward system of the cats. Thorndike used this to see how the cats learned to escape the box.[99] More recently, Ivan De Araujo and colleagues used nutrients inside the gut to stimulate the reward system via the vagus nerve.[100]	歴史 スキナー箱 脳内に報酬系が存在することを示す最初の手がかりは、1954年にジェームズ・オールズとピーター・ミルナーによって偶然発見された。彼らは、ラットが バーを押すなどのパフォーマティビティを行うことで、脳の特定の部位に短時間の電気刺激を与えることを発見した。この現象は頭蓋内自己刺激あるいは脳刺激 報酬と呼ばれている。通常、ラットはこの脳刺激を得るために1時間に何百回、何千回とレバーを押し、疲れ果てたときだけ止める。ラットに問題の解き方や迷 路の走り方を教えようとするうちに、脳のある特定の部位に刺激を与えると、動物に快感を与えるようになったようだ。同じことを人間にも試してみたが、結果 は同様だった。動物が自分自身や種の存続にとって何の価値もない行動をとるのは、脳への刺激が報酬の根底にあるシステムを活性化させているからだという説 明である[94]。 1954年に行われた基本的な発見において、研究者のジェームズ・オールズとピーター・ミルナーは、ラットの脳の特定の部位への低電圧電気刺激が、動物に 迷路を走らせたり問題を解かせたりすることを教える際に報酬として作用することを発見した[95][検証失敗][96]。脳のそれらの部位への刺激が動物 に快感を与えているようであり[95]、その後の研究でヒトもそのような刺激による快感を報告している。[その後20年間の研究によって、ドーパミンはこ れらの部位の神経シグナル伝達を助ける主要な化学物質の一つであることが立証され、ドーパミンは脳の「快楽物質」であることが示唆された[97]。 イワン・パブロフは、古典的条件付けを研究するために報酬系を用いた心理学者である。パブロフは、犬がベルや他の刺激を聞いた後に餌を与えることで、報酬 系を利用した。パブロフは犬に報酬を与えることで、犬が報酬である食べ物と刺激であるベルを関連付けるようにした。彼はまず猫をパズルの箱の中に入れ、猫 が逃げ出したくなるように箱の外に餌を置いた。猫はパズルの箱から抜け出して餌にありつこうとした。猫は箱から脱出した後、餌を食べたが、ソーンダイクは 猫が餌という報酬がなくても箱から脱出しようとすることを知った。ソーンダイクは餌と自由という報酬を使って、猫の報酬系を刺激した。ソーンダイクはこれ を利用して、猫がどのようにして箱から脱出することを学習したかを確認した[99]。より最近では、イヴァン・デ・アラウージョらが、迷走神経を介して報 酬系を刺激するために腸内の栄養素を利用した[100]。
horndike used this to see how the cats learned to escape the box.[99] More recently, Ivan De Araujo and colleagues used nutrients inside the gut to stimulate the reward system via the vagus nerve.[100] Other species Animals quickly learn to press a bar to obtain an injection of opiates directly into the midbrain tegmentum or the nucleus accumbens. The same animals do not work to obtain the opiates if the dopaminergic neurons of the mesolimbic pathway are inactivated. In this perspective, animals, like humans, engage in behaviors that increase dopamine release. Kent Berridge, a researcher in affective neuroscience, found that sweet (liked ) and bitter (disliked ) tastes produced distinct orofacial expressions, and these expressions were similarly displayed by human newborns, orangutans, and rats. This was evidence that pleasure (specifically, liking) has objective features and was essentially the same across various animal species. Most neuroscience studies have shown that the more dopamine released by the reward, the more effective the reward is. This is called the hedonic impact, which can be changed by the effort for the reward and the reward itself. Berridge discovered that blocking dopamine systems did not seem to change the positive reaction to something sweet (as measured by facial expression). In other words, the hedonic impact did not change based on the amount of sugar. This discounted the conventional assumption that dopamine mediates pleasure. Even with more-intense dopamine alterations, the data seemed to remain constant.[101] However, a clinical study from January 2019 that assessed the effect of a dopamine precursor (levodopa), antagonist (risperidone), and a placebo on reward responses to music – including the degree of pleasure experienced during musical chills, as measured by changes in electrodermal activity as well as subjective ratings – found that the manipulation of dopamine neurotransmission bidirectionally regulates pleasure cognition (specifically, the hedonic impact of music) in human subjects.[102][103] This research demonstrated that increased dopamine neurotransmission acts as a sine qua non condition for pleasurable hedonic reactions to music in humans.[102][103] Berridge developed the incentive salience hypothesis to address the wanting aspect of rewards. It explains the compulsive use of drugs by drug addicts even when the drug no longer produces euphoria, and the cravings experienced even after the individual has finished going through withdrawal. Some addicts respond to certain stimuli involving neural changes caused by drugs. This sensitization in the brain is similar to the effect of dopamine because wanting and liking reactions occur. Human and animal brains and behaviors experience similar changes regarding reward systems because these systems are so prominent.[101]	最近では、イヴァン・デ・アラウージョらが、迷走神経を介して報酬系を刺激するために腸内の栄養素を利用した[100]。 その他の種 動物はすぐにバーを押して中脳被蓋野または側坐核に直接アヘンを注射することを学習する。中脳辺縁系経路のドーパミン作動性ニューロンを不活性化すると、 同じ動物はアヘン剤を得るために働かなくなる。この観点からすると、動物も人間と同じように、ドーパミン放出を増加させる行動をとるのである。 情動神経科学の研究者であるケント・ベリッジは、甘い（好きな）味と苦い（嫌いな）味はそれぞれ異なる表情を作り出し、これらの表情はヒトの新生児、オラ ンウータン、ラットでも同様に示されることを発見した。これは、快楽（特に好き嫌い）には客観的な特徴があり、さまざまな動物種で本質的に同じであるとい う証拠であった。神経科学の研究の多くは、報酬によって放出されるドーパミンが多ければ多いほど、報酬の効果が高まることを示している。これは快楽的影響 と呼ばれ、報酬を得るための努力や報酬自体によって変化する。ベリッジは、ドーパミン系をブロックしても、甘いものに対するポジティブな反応（表情で測 定）は変わらないようであることを発見した。つまり、快楽的な影響は砂糖の量によって変化しなかったのである。これは、ドーパミンが快楽を媒介するという 従来の仮定を否定するものであった。より強いドーパミンの変化でも、データは一定のままであるように思われた[101]。しかしながら、2019年1月に 行われた臨床研究では、ドーパミンの前駆体（レボドパ）、拮抗薬（リスペリドン）、およびプラセボが、音楽に対する報酬反応（主観的評価だけでなく、皮膚 電気活動の変化によって測定される、音楽チル中に経験される快楽の程度を含む）に及ぼす影響を評価し、ドーパミンの神経伝達の操作が、ヒト被験者の快楽認 知（具体的には、音楽の快楽的影響）を双方向に制御することが判明した。[102][103] この研究は、ドーパミン神経伝達の増加が、ヒトの音楽に対する快楽的な快楽的反応の必須条件として作用することを実証した[102][103]。 ベリッジは、報酬の欲望的側面に対処するためにインセンティブ・サリエンス仮説を開発した。この仮説は、薬物中毒者が、薬物がもはや多幸感をもたらさない ときでも薬物を強迫的に使用することや、個人が禁断症状を経験し終わった後でも経験する渇望を説明する。中毒者の中には、薬物によって引き起こされる神経 変化を伴う特定の刺激に反応する者もいる。この脳内の感作は、欲しくなったり好きになったりする反応が起こるため、ドーパミンの作用に似ている。報酬系は 非常に顕著であるため、ヒトと動物の脳と行動は、報酬系に関して同様の変化を経験する[101]。
Carrot and stick Compliance (psychology) Experience machine Frisson Motivation Norm of reciprocity Wirehead (science fiction)	ニンジンと棒 コンプライアンス（心理学） エクスペリエンス・マシン フリッソン モチベーション 互恵性の規範 ワイヤーヘッド（SF）
Young, Jared W.; Anticevic, Alan; Barch, Deanna M. (2018). "Cognitive and Motivational Neuroscience of Psychotic Disorders". In Charney, Dennis S.; Sklar, Pamela; Buxbaum, Joseph D.; Nestler, Eric J. (eds.). Charney & Nestler's Neurobiology of Mental Illness (5th ed.). New York: Oxford University Press. ISBN 9780190681425.	Young, Jared W.; Anticevic, Alan; Barch, Deanna M. (2018). 「Cognitive and Motivational Neuroscience of Psychotic Disorders". Charney, Dennis S.; Sklar, Pamela; Buxbaum, Joseph D.; Nestler, Eric J. (eds.). Charney & Nestler's Neurobiology of Mental Illness（第5版）. ニューヨーク： オックスフォード大学出版局。ISBN 9780190681425.
https://en.wikipedia.org/wiki/Reward_system

リンク

文献

その他の情報

Copyleft, CC, Mitzub'ixi Quq Chi'j, 1996-2099

☆☆